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 Objectifs
Enseignement de troisième cycle à périodicité bisannuelle visant à introduire les notions de base de la chimie médicinale, avec un accent particulier sur l'aspect pharmacodynamique.
Cahier des charges
Le contenu de cet enseignement diffèrera d'année en année ; il abordera notamment les aspects suivants :
- les stratégies pour la découverte et l'optimisation de principes actifs ; les relations structure-activité ;
- les drogues agissant sur des récepteurs, des enzymes, les acides nucléiques,...;
- les agents antimicrobiens ;
- les peptides actifs et les drogues peptidomimétiques ;
- la modélisation et le "drug design"
- les procédés et brevets dans l'industrie pharmaceutique.
Résumé
Enseignants : A. Cordi (Servier : F)) (10h30)
M.H. Brichart (UCB Bioproducts : B) (6h00)
C. Genicot (UCB Pharma : B) (6h00)
Contenu du cours :
1ère partie: A. CORDI
"Transmission Adrénergique"
Description : système nerveux périphérique - système nerveux central
Manipulations pharmacologigues : agonistes, antagonistes, agonistes partiels, bloqueurs de recapture, inhibiteurs enzymatiques.
Manipulations thérapeutiques: antihypertenseurs, antidépresseurs, analgésique, anesthésiques, bronchodilatateurs et cardiotoniques
"Transmission Glutamatergique"
Description : électrophysiologie, système nerveux central.
Manipulations pharmacologiques : agonistes, antagonistes, agonistes partiels, modulateurs allostériques positifs ou négatifs, inhibiteurs enzymatiques, bloqueurs de canaux ioniques. Manipulations thérapeutiques : anticonvulsivants, anesthésiques, facilitateurs mnésiques, prévention de la mort neuronale retardée (stroke).
2ème partie: M.H. BRICHART
"Le peptide - candidat médicament"
1. La matière active
- Le producteur de matière active
- Depuis la recherche des procédés de synthèse et de purification, jusqu'à leur industrialisation : Description des diverses méthodes de synthèse et de purification des peptides
- Respect de la qualité totale (règles de Good Manufacturing Practice) et aspects régulatoires liés au stade de développement de la molécule active
2. Le produit fini
- Les différents concepts de formulation du peptide permettant une meilleure biodisponibilité
3ème partie: C. GENICOT
"Le chimiste médicinal dans l'industrie pharmaceutique: L'Optimisation d'une molécule Lead"
1° partie: L'optimisation d'une molécule lead: généralités (1h)
La recherche préclinique dans l'industrie pharmaceutique a considérablement évolué au cours de ces dix dernières années. La motivation de ce changement était de proposer des candidats au développement clinique plus rapidement, en plus grand nombre et d'une qualité supérieure (càd qui ont une meilleure chance de succès .lors des essais cliniques). Des nouvelles technologies telles que le criblage à haut débit, la chimie combinatoire et plus récemment la génomique ont été mises en place pour atteindre cet objectif. La première partie du cours vise à situer le chimiste médicinal et le processus d'optimisation d'une molécule lead dans ce contexte général. Je parlerai entre autres des différentes phases de développement d'un médicament en me concentrant plus spécifiquement sur les étapes de la recherche préclinique (hits finding, lead finding et lead optimisation). J'aborderai également les voies classiques, historiquement utilisées, pour découvrir un nouveau médicament (criblage aveugle, design rationnel,...) ainsi que l'apport des nouvelles technologies citées plus haut.
2° partie: L'optimisation de l'affinité d'une molécule lead (2h)
Concevoir une molécule qui va se lier fortement et sélectivement à la cible choisie est la première étape de l'optimisation d'un lead. Cette seconde partie portera sur les facteurs (ponts hydrogène, lipophilie,...) qui sont responsables de l'interaction d'une molécule avec sa cible. J'introduirai la notion de pharmacophore et discuterai du rôle de la modélisation moléculaire. Par des exemples concrets tirés de la litterature, je m'efforcerai de montrer comment le chimiste médicinal, via des modifications structurales (rigidification, bioisostérie,...), peut augmenter l'affinité d'une molécule pour un récepteur, plus particuliérement des récepteurs couplés aux protéines G.
3° partie: L'optimisation de l'activité orale d'une molécule lead (2h)
Dans le passé, l'étude du devenir d'une molécule dans l'organisme (pharmacocinétique (PK)) était dévolue au développement. De nos jours, cette activité est intégrée en recherche préclinique où on essaie de prévoir très tôt via des tests in vitro les propriétés PK d'une molécule lead. L'optimisation de paramètres tels que la solubilité, la perméabilité et la stabilité métabolique est en effet cruciale pour que la molécule puisse atteindre sa cible après administration orale. Par le biais de modifications structurales, le chimiste médicinal peut influencer positivement l'absorption, la métabolisation d'une molécule et sa pénétration dans le système nerveux central.
4° partie: La conception de nouveaux antagonistes NK1 pour le traitement de la rhinite (1h)
La substance P (SP) est un peptide de douze acides aminés qui joue un rôle important dans des pathologies caractérisées par une inflammmation chronique comme l'asthme ou la rhinite allergique. La SP exerce son activité proinflammatoire en se liant au récepteur NK1. Les premiers antagonistes NK1 décrits dans la littérature souffraient d'une faible biodisponibilité, et occasionnaient des effets cardiovasculaires à cause de leur manque de sélectivité (interaction avec des canaux calciques). Un des projets d'UCB a été de concevoir des antagonistes NK1 oralement actifs et dépourvus d'eff
Le cours CHIM3420 est mentionné dans les programmes suivants :
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SC3DA
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Diplôme d'études approfondies en sciences
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SC3DA/C
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Diplôme d'études approfondies en sciences (Chimie)
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