Maladie constitutionnelle de l’hémostase due à une mutation du gène vWF en 12p13.3.

La plus fréquente anomalie de l'hémostase : prévalence estimée à 0,5 à 1% en Europe. Le facteur von Willebrand (vWF) est une protéine multimérique multimérique (glycoprotéines IbA et IbB,  glycoprotéines plaquettaires 5 et 9)  impliquée dans les interactions entre les plaquettes la zone sous-endothéliale, dans la cohésion des plaquettes lors de la formation d’un thrombus,  et qui est un transporteur du FVIII. Il est présent dans le plasma (les multimères de poids moléculaire élevé ont l’activité la plus forte) et dans les granules á des plaquettes.

On distingue :

• Type I (75-80 % des cas):  [MIM 193 400]: transmission autosomique dominante à pénétrance variable; déficit quantitatif modéré en facteur vWF (< 30UI/dL) qui est structurellement normal, souvent accompagné d'un déficit modéré en facteur VIII ; c'est la forme la moins grave de la maladie. Elle est souvent asymptomatique ou est découverte suite à un saignement excessif lors d’une chirurgie (amygdales) ou de règles abondantes. Les patients qui ont un faible taux de vWF (30 -50 UI/dL) présentent un risque hémorragique similaire au type I et doivent bénéficier du même traitement prophylactique en cas de chirurgie.

• Type II [MIM 613 554]: déficit qualitatif en facteur vWF structurellement anormal ; on distingue 4 sous-groupes :
• IIa (10-15 % de l'ensemble des cas), transmission autosomique récessive ou dominante : l'agrégabilité plaquettaire est diminuée; déficit en multimères vWF de haut poids moléculaire élevé et intermédiaire
• Type IIb (5 % des cas), transmission autosomique dominante : l'agrégabilité plaquettaire est augmentée ; déficit en multimères vWF de haut poids moléculaire; thrombopénie fréquente
• Type IIm (très rare), transmission autosomique récessive ou dominante: la distribution des tailles de multimères de vWF est normale mais les fonctions vWF-dépendantes des plaquettes sont altérées
• Type IIn (Normandy) (rare) transmission complexe: la demi-vie du facteur VIII est réduite car l’affinité de vWF pour le FVIII est diminuée 

• Type III (< 5 % des cas) [MIM 277 480]:  : forme la plus sévère de la maladie ; absence totale de vWF (< 5 UI/dL)  et abaissement du facteur VIII souvent < 10 % ; le tableau est voisin de celui d'une hémophilie A sévère
• maladie de Willebrand plaquettaire ou pseudo-Willebrand : tableau de maladie de Willebrand de type IIa mais l'anomalie se situe au niveau des plaquettes et non du facteur vWF proprement dit

• von Willebrand acquis : rare, en général associé à une autre maladie comme:

1)        une affection maligne (lymphome, tumeur de Wilms) ; dans les cas de néphroblastome, l’association est rare (8%), en général bénigne et répond à la chimiothérapie. Cependant deux cas ont été décrits de persistance de signes cliniques de diathèse hémorragique qui n’ont pas répondu aux traitements substitutifs mais ont disparu dès que les vaisseaux de la tumeur ont été clampés.

2)        un problème immunologique

3)        une pathologie cardiovasculaire qui entraîne un stress plaquettaire (sténose aortique sévère, sténose pulmonaire, assistance ventriculaire surtout si elle est non-pulsatile, plus rarement : CIV, CIA).

Dans ces cas acquis, le facteur vWF est soit bloqué par des autoanticorps, soit adsorbé par des cellules tumorales ou encore consommé au niveau des plaquettes. Le traitement est complexe car la desmopressine est peu efficace et l’administration de facteur vW moins efficace que dans les cas congénitaux. Il faut parfois recourir aux gammaglobulines ou au facteur VII recombinant activé.

NB : 

• les patients du groupe sanguin O présentent un taux de vWF inférieur de 25 % environ à la normale mais sans symptomatologie hémorragique. Ce taux inférieur serait dû à une clairance plus élevée du vWF
• chez le patient normal, le taux de vWF est élevé à la naissance, est à son  nadir entre 6 et 12 mois et atteint des taux adultes entre 1 et 5 ans.
• en cas de type I, le taux de vWF augmente d’environ 1 à 2 % par année d’âge, mais aussi en cas de stress, d’exercice, de grossesse, de contraception orale ou de syndrome inflammatoire, ce qui peut rendre le diagnostic plus difficile à établir.

Implications anesthésiques: 

Cette affection peut ne jamais se manifester cliniquement et son évolution peut être capricieuse, non seulement dans son expression clinique mais également dans les résultats de laboratoire. On doit la suspecter devant un allongement du TCA et prendre l'avis d'un hématologue pour sa prise en charge thérapeutique périopératoire. Le traitement consiste soit à augmenter le taux circulant ou l’activité du vWF (types I, IIa ; contre-indiqué en cas de type IIb) ou à le remplacer (types IIb, m, n et III), à co-administrer du facteur VIII si nécessaire et à diminuer la fibrinolyse.

La prise en charge inclut la mesure du taux de FVIII:C (facteur prédictif de saignement) et de vWF (notamment pour les saignements d’origine muqueuse), et doit se faire sous la direction d’un spécialiste en hémostase.

Type I (ou taux de vWF < 50 UI/dL): habituellement de gravité mineure et répond bien, si nécessaire, à un traitement à la DDAVP (ou desmopressine), par voie IV (0,3 µg/kg en 30 min) ou nasale (150µg) 1h à 1h30 avant l'incision chirurgicale. L’effet d’une dose dure de 6 à 8 h en moyenne. Il est utile de réaliser un test thérapeutique au laboratoire d’hémostase quelques semaines avant une intervention programmée afin d’évaluer la réponse du patient à ce traitement. La desmopressine agit sur les récepteurs V2  des cellules endothéliales et libère ainsi le vWF contenu dans les corps de Weibel-Palade Attention : risque d’hyponatrémie. La desmopressine est contre-indiquée dans la forme IIb : risque d’aggraver la thrombopénie.

Formes graves ou ne répondant pas à la desmopressine: (incluant les patients atteints de la forme de type III) : nécessitent un traitement pré, per et postopératoire comportant l'administration de facteur vWF :

-        d’origine plasmatique (Humate P®, Wilate®,Wilfactin®) qui contient du vWF et du facteur VIII) à la dose de 40-60 UI/kg en cas de chirurgie majeure (mais aussi  accouchement, césarienne) et de 40 UI/kg en cas de chirurgie mineure (1 dose). Les doses d’entretien sont administrées toutes les 8 à 24h de manière à un taux de vWF et de FVIII supérieurs à  IU/100ml

-        d’origine plasmatique mais déplété en FVIII (Koate®): 40-60 UI/kg 12 à 24h avant l’intervention (ou 1 h avant avec du FVIII), puis 2 à 3x/jour avec du FVIII de manière à maintenir un taux de vWF et de FVIII  > 50UI/100 ml

-        recombinant (Vonvendi®) : 40-60 UI/kg 12 à 24h avant l’intervention et monitorage pré- et post-opératoire des taux de vWF et FVIII.

       → En présence d’anticorps anti-vWF, il faut utiliser du FVIII recombinant.

Dans toutes les formes de la maladie, il est utile d’administrer un antifibrinolytique comme l’acide tranexamique (10-15 mg/kg toutes les 8 heures) ou l’acide ε-aminocaproïque (50-60 mg/kg toutes les 4 heures) par voie IV ou orale.

La chirurgie élective n'est entreprise qu'après avoir vérifié que la coagulation est normale le jour de l'intervention et, dans ces conditions, il n'y a pas de raison de priver l'enfant des bénéfices d'une anesthésie locorégionale, notamment dans les formes de type I. Inversement, les formes sévères (et en particulier les formes de type III) devront faire peser soigneusement les indications des techniques invasives, non seulement les anesthésies locorégionales (contre-indication a priori des blocs centraux), mais également les abords vasculaires (veineux centraux et artériels).

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Mise-à-jour  octobre 2021