Groupe des pathologies musculaires (muscle squelettique et ou cardiaque) causées par une mutation du gène de la titine (TTN (2q31.2). La titine ou connectine est la plus grande protéine du corps humain, et est la protéine la plus abondante dans le muscle strié après la myosine et l’actine. Cette protéine élastique liée aux filaments de myosine est le principal constituant des filaments longitudinaux qui assurent le maintien de l’architecture myofibrillaire. Au niveau de la bande A, la titine possède de multiples sites de fixation avec la myosine, la protéine C ou l’AMP désaminase. Au niveau de la bande I, elle est liée à la calpaïne 3. Au niveau de la strie Z, son association avec l’actine garantit le maintien de l’assemblage myofibrillaire au cours de la contraction musculaire.

Plus de 127 mutations du gène TNT, associées à au moins 10 phénotypes différents (myopathie, cardiomyopathie ou les 2), selon qu’un isoforme musculaire squelettique et ou cardiaque est atteint, étaient décrites en 2020.Ces mutations peuvent entraîner des cardiomyopathies dilatées  ou hypertrophiques, des dysplasies ventriculaires droites arythmogènes, une dizaine de phénotypes différents de myopathie.

Atteintes cardiaques : on distingue,

• cardiomyopathie hypertrophique sarcomérique (<5%), transmission autosomique dominante : hypertrophie asymétrique du VG (en général au niveau du septum interventriculaire), risque de mort subite (environ 1%/an)
• cardiomyopathie dilatée (CMD1G)(15-25%), transmission autosomique dominante : dilatation du VG ou biventriculaire associée à une dysfonction systolique ; évolution vers l’insuffisance cardiaque
• cardiomyopathie restrictive
• cardiomyopathie ventriculaire arythmogène (voir ce terme)
• plus rarement : non-compaction du ventricule gauche (voir ce terme), CIA, CIV

Atteintes musculaires (tableau): on distingue,

A.        Les formes à début congénital ou infantile : souvent début anténatal (immobilité fœtale, arthrogrypose). En général, retard moteur et faiblesse musculaire non sélective, avec une atteinte relativement diffuse, à prédominance proximale et axiale (muscles paravertébraux, diaphragme), et une composante rétractile (rétractions des tendons d’Achille, Rigid Spine). L’atteinte myocardique primaire (cardiomyopathie dilatée) n’est pas toujours présente.

• myopathie multi-minicore  (voir ce terme) autosomique récessive avec atteinte cardiaque (MmD with heart disease) qui inclut l’EOMFC (Early-onset Myopathy with Fatal Cardiomyopathy): image de myopathie congénitale avec cores, cardiomyopathie dilatée progressive, décès dans l’adolescence et un phénotype de myopathie d’Emery-Dreifuss
• dystrophie des ceintures LGMDJ2 ou LGMDR10
• arthrogryposis multiplex congenita (voir ce trerme) et non-compaction du ventricule gauche.

B.        les formes qui débutent après 10 ans (juvénile) ou à l’âge adulte : histologie ; dystrophie ou images myofibrillaires

• dystrophie musculaire tibiale de type Udd (Finlande) (TMD Tibial Muscular Dystrophy)[MIM 188 840] : steppage
• HMERF (Hereditary Myopathy with Early Respiratory Failure ou myopathie d’Edström): apparition d’un syndrome restrictif à l’adolescence, tétraparésie. CPK nl
• Myopathie Emery-Dreifuss-like: CPK élevés (10x), contractures, pas d’atteinte cardiaque
• titinopathie de type Emery-Dreifuss (voir ce terme) autosomique récessive
• titinopathie distale juvénile autosomique récessive
• myopathies myofibrillaire
• myopathie en collier (necklace)

A l’histologie, on peut observer, selon le phénotype : lésions dystrophiques, vacuoles bordées, cores, centralisation nucléaire, amas myofibrillaires, inclusions éosinophiles (en lacet), une prédominance des fibres de type 1, une irrégularité de la taille des fibres.

Implications anesthésiques: 

échocardiographie ; vérification des CPK ; traitement de l’insuffisance cardiaque ; parfois défibrillateur automatique implanté. En cas d’atteinte musculaire, considérer comme à risque de rhabdomyolyse induite par les halogénés et la succinylcholine.

Références : 

-        Juntas-Morales R, Perrin A, Cossée M.
Corrélation phénotype-génotype dans les titinopathies.
Cahiers de Myologie 2020; 21: 16-20.

-        Oates EC, Jones KJ, Donkervoort S, Charlton A et al.
Congenital titinopathy : comprehensive characterization  and pathogenic insights.
Ann Neurol 2018 ; 83 : 1105-24

-        Wacker J, Di Bernardo S, Lobrinus JA, et al.
Successful heart transplant in a child with congenital core myopathy and delayed-onset restrictive cardiomyopathy due to recessive mutations in the titin (TTN) gene.
Pediatric Transplantation  2023; e14561. doi:10.1111/petr.14561

Mise-à-jour mars 2024