Myasthénies

 Faiblesse musculaire et une fatigabilité à l'effort. 


Chez l'enfant, les causes en sont : 

a) la myasthénie grave juvénile, d'origine autoimmune les récepteurs musculaires à l’acétylcholine sont bloqués par des auto-anticorps dirigés contre eux. Ces auto-anticorps sont cependant absents dans environ 20% des cas ; ces patients sont porteurs d’anticorps antityrosine-kinase musculaire, développent généralement des symptômes oculobulbaires et répondent peu au traitement anticholinestérasiques ; de même, la thymectomie est inutile dans ces cas. Histologiquement, on constate un élargissement de la fente synaptique et un effacement des replis post-synaptiques. Débute avant l’âge de 15 ans dans 10 à 15% des cas et la prédominance féminine est importante. La cause est inconnue mais une prédisposition génétique n’est pas exclue (cas familiaux, fréquence des HLA-B8 et HLA-DR3 chez les femmes atteintes). Des anomalies histologiques du thymus sont fréquentes (hyperplasie ou thymome) et la thymectomie est souvent bénéfique Symptomatologie : atteinte variable en intensité et topographie des muscles volontaires : les muscles oculomoteurs généralement sont les premiers atteints : ptosis, diplopie ou strabisme intermittents, classiquement plus importants le soir que le matin ;  évolution imprévisible, parfois en poussées favorisées par une infection ; en général, l’atteinte progresse des muscles oculomoteurs vers les muscles bulbaires (déglutition), puis thoraciques. La principale complication est la décompensation respiratoire qui peut être brutale. Le diagnostic différentiel entre crise myasthénique et crise cholinergique (par surdosage en anticholinestérasique) est difficile : en général,

-         la crise myasthénique est déclenchée par une infection respiratoire, un stress ou une intervention chirurgicale : faiblesse musculaire accrue, détresse respiratoire ;

-         la crise cholinergique: salivation et sudation excessives, crampes abdominales, bradycardie.

 On observe une mydriase en cas de crise myasthénique et un myosis en cas de crise cholinergique.

       Traitements : anticholinestérasiques IV puis p os (pyridostigmine) : ils constituent le traitement de base ; s’ils sont insuffisants on y associe : corticoïdes, plasmaphérèses, thymectomie (sternotomie ou thoracoscopie), immunosuppression : azathioprine, ciclosporine.


Stade

Synonyme

Description clinique

I

Myasthénie oculaire

Cliniquement seuls les muscles oculomoteurs sont atteints, EMG nég ailleurs

IA

Myasthénie oculaire

Idem stade I mais d’autres muscles montrent des signes EMG de la maladie

IIA

Myasthénie généralisée modérée

Début progressif (oculaire) avec extension progressive aux muscles squelettiques et bulbaires ; pas de problèmes respiratoires ; bonne réponse au traitement

IIB

Myasthénie généralisée sévère

Début progressif mais l’extension aux muscles squelettiques et bulbaires est plus sévère (dysarthrie, dysphagie) ; pas de problèmes respiratoires mais activités fort limitées et réponse peu satisfaisante au traitement

III

Myasthénie aiguë

Début rapide avec signes bulbaires et insuffisance respiratoire ; répond mal au traitement

IV

Myasthénie sévère terminale

Aggravation du tableau clinique au moins 2 ans après le début d’un stade I ou II ; la progression des symptômes est lente ou rapide ; mauvaise réponse au traitement


Classification clinique de la myasthénie grave


Implications anesthésiques

si possible, arrêter le traitement anticholinestérasique le soir qui précède l’intervention et opérer l’enfant en premier lieu ; si une interruption temporaire du traitement n’est pas possible (risque de crise myasthénique), poursuivre le traitement selon l’horaire habituel et ajouter un anticholinergique en prémédication. En cas de faiblesse musculaire est importante, il peut être utile de réaliser une plasmaphérèse préopératoire. Induction iv ou par inhalation. L’effet myorelaxant propre des agents halogénés est généralement suffisant pour permettre l’intubation et la chirurgie ; si un relâchement musculaire important est nécessaire, titrer la dose de curare non dépolarisant nécessaire en commençant par une dose égale à 10% de la dose habituelle et mesurer la réponse de l’enfant avec un stimulateur neuromusculaire (TOF).  Les agents de choix sont l’atracurium, le cis-atracurium ou le rocuronium s’il est antagonisé avec le sugammadex (ce qui permet d’éviter la néostigmine et ses inconvénients dans ce contexte : inhibition déjà maximale ? crise cholinergique ? Cependant quelques cas deffet incomplet du sugammadex ont été rapportés).  

La durée d’action du mivacurium peut être prolongée si l’enfant a reçu des anticholinestérasiques le jour de l’intervention.  L’administration de rocuronium  permet d’utiliser le sugammadex pour l’antagonisation. Pour l’entretien de l’anesthésie : soit halogéné, soit TIVA : la durée d’action du rémifentanil n’est pas modifiée par les anticholinestérasiques mais un cas de réveil retardé a été décrit chez une patiente sous pyridostigmine. . Avant d’extuber l’enfant, s’assurer qu’il a retrouvé une force musculaire suffisante pour assurer le contrôle des voies aériennes supérieures et la ventilation : ouverture des yeux, mobilité normale des membres, déglutition, absence de fading supplémentaire au monitorage de la décurarisation (TOF et DBS). Certains recommandent d’utiliser la stimulation du nerf facial plutôt que de l’ulnaire puisque les muscles oculomoteurs sont plus sensibles aux curarisants en cas de myasthénie. La surveillance postopératoire est assurée en unité de soins intensifs et le traitement anticholinestérasique est adapté à la force musculaire de l’enfant.


Références : 


b) la myasthénie néonatale transitoire, d'origine maternelle ; 

Causée par le passage transplacentaire d’anticorps anti-RACh d’origine maternelle, elle s’observe chez 10-25 % des nouveaux-nés de mère souffrant d’une myasthénie grave. Elle débute dans les 48 heures qui suivent la naissance : hypotonie, cri faible, troubles de déglutition, parfois détresse respiratoire. Un traitement à base d’anticholinestérasiques élimine les signes de faiblesse musculaire. La guérison sans séquelles survient 3 à 6 semaines après la naissance


Références : 


c)         les myasthénies congénitales, d'origine héréditaire 

Il sagit daffections très rares (1/250.000) qui peuvent se manifester par une arthrogrypose mais dont les premiers signes apparaissent en période néonatale ou dans la petite enfance ou à lâge adulte. Ces signes sont : faiblesse musculaire localisée ou généralisée, augmentée par leffort. On retrouve souvent : ptosis, ophtalmoplégie, troubles de déglutition, voire paralysie bilatérale des cordes vocales. On peut aussi observer des défaillances respiratoires brutales souvent à loccasion dune infection. Le diagnostic repose sur lEMG : diminution (décrément) de la réponse motrice lors dune stimulation répétitive. La biopsie musculaire montre parfois  des signes de myopathie avec  variations de la taille ou de la proportion des fibres musculaires I et II. Leur réponse au traitement est très variable.

A lheure actuelle, des mutations de 32 gènes ont été identifiées comme cause dune myasthénie congénitale : 8 au niveau pré-synaptique, 4 au niveau synaptique, 15 au niveau post-synaptique et 5 au niveau de la glycosylation de certaines protéines.

La classification habituelle se base sur la localisation du défaut au niveau de la jonction neuromusculaire.

On distingue :

  1. défaut de transport axonal de la choline : mutation du gène SLC5A7 qui encode la protéine CHT (choline transporter 1)
  2. défaut de synthèse et du recyclage de lAch par déficit en acétylcholinetransférase (mutations du gène CHAT (10q11.2)
  3. défaut de transport intravésiculaire de lACh synthétisée dans le cytoplasme suite à une mutation du gène SLC18A3
  4. troubles de lexocytose des vésicules synaptiques suite à une mutation

* du gène SNAP25 qui encode une protéine SNARE.

* du gène VAMP1

* du gène SYB1

* du gène SYT2

* du gène MUNC13-1

Cependant, des troubles post-synaptiques (canal rapide et RAPSN) peuvent provoquer un tableau clinique similaire. La transmission est autosomique récessive. On observe un ptosis fluctuant, des difficultés alimentaires, parfois une mort subite par insuffisance respiratoire. Traitement: anticholinestérasiques : pyridostigmine p os 30 à 300 mg/j en 4 à 6 prises ; et parfois salbutamol p os: 0,1 mg/kg/j (max 2 mg) en 3 prises chez lenfant de moins de 6 ans,  2 mg 2 à 3 fois/j de 6 à 12 ans et 4 mg 1 à 3 fois/jour chez ladulte

  1. déficit en acétylcholinestérase par mutation du gène COLQ (collagène Q qui attache lacétylcholinestérase à la membrane basale de la jonction neuromusculaire) en 3p24.2 ; transmission autosomique récessive. Début en période néonatale.
  2. déficit en laminine β2 : cest une protéine de la membrane basale spécifique de la jonction neuromusculaire (gène LAMB2) mais aussi au niveau du rein et de lœil. Ce déficit peut également entraîner un syndrome de Pierson qui associe malformations oculaires et rénales.
  3. déficit en laminine A5 qui joue un rôle important dans la composition de la matrice extracellulaire (gène LAMA5)
  4. déficit en chaîne alpha du collagène non fibrillaire, qui joue un rôle majeur dans lagglomération des récepteurs à lACh durant la différentiation du myotube (gène COL13A1)

       Le traitement est en général ladministration déphédrine : 2 à 3 mg/kg/j en 3 prises.

      Ces mutations peuvent provoquer :

  1. un déficit en récepteurs de lacétylcholine : transmission autosomique récessive (mutation de CHRNE, parfois RAPSN). Les premiers signes peuvent apparaître en période néonatale. Traitement : anticholinestérasiques et 3,4 diaminopyridine à la dose de 1 mg/kg/j en 4 prises.
  2. un syndrome du canal lent ("Slow Channel Syndrome") par prolongement du temps douverture du récepteur ACh (gènes CHRNA1, B1, D et E) : transmission autosomique dominante. Les premiers signes apparaissent dans lenfance ou à lâge adulte : latteinte est souvent localisée au cou et à la ceinture scapulaire. Le traitement consiste à éviter les anticholinestérasiques qui peuvent aggraver la situation. Traitement : quinidine (15 à 6 mg/kg/j en 4 à 6 prises) ou fluoxétine (80 à 120 mg/j en 1 prise ; taux thérapeutique entre 8 et 11 µM/l)
  3. un syndrome du canal rapide ("Fast Channel Syndrome") dû à une fermeture trop rapide du récepteur ACh : transmission autosomique récessive (gènes CHRNA, D et E) . Les premiers signes peuvent apparaître en période néonatale. Traitement : les anticholinestérasiques et la 3,4 diaminopyridine peuvent améliorer en partie la fonction musculaire.

Des mutation des gènes suivants concernent lagglomération des récepteurs post-synaptiques à lACh, et entraînent une altération de la voie de signalisation entre le canal ionique du récepteur ACh et lappareil contractile des fibres musculaires. 

Les protéines sous contrôle des gènes MUSK et DOK-7 sont nécessaires à laction de la rapsine. Les mutations de DOK-7 entraînent généralement une faiblesse des muscles des ceintures mais peuvent provoquer un stridor chez le nourrisson.

Traitements : léphédrine est efficace dans les formes liées au déficit en DOK-7 ; la 3,4 diaminopyridine est efficace dans les déficiences en MUSK et en RAPSN. Le syndrome datteinte des ceintures avec aggrégats tubulaires a été attribué à une mutation de DOK-7 mais est en fait dû à dautres mutations non encore élucidées : il répond aux anticholinestérasiques.

-     problème de glycosylation de protéines :

La glycosilation des protéines, qui a lieu au niveau du réticulum endoplasmique,  est essentielle au bon fonctionnement de la jonction neuromusculaire. Une mutation dun des gènes suivants peut entraîner une myasthénie congénitale parfois appelée, à cause de la présentation clinique et de limage histologique : myasthénie des ceintures avec aggrégats tubulaires

       * GFPT1 qui encode la glutamine-fructose-6-phosphate,

       * GMPPB qui encode la protéine qui synthétise le mannose-GDP ; le tableau clinique peut ressembler à une myopathie des ceintures ou une dystrophie musculaire congénitale

       * ALG2 qui encode l á-1,3- mannosyl-transférase

       * ALG14 qui formerait un complexe avec les protéines ALG13 et DPAGT1

       * DPAGT1 qui catalyse la première étape de la N-glycosylation et réduit ainsi le nombre de récepteurs à lACh.


La réponse au traitement est très variable et doit être individualisée.


Implications anesthésiques :

-        éviter les curares non-dépolarisants sils ne sont pas indispensables ; sinon, en titrer de petites doses comme en cas de myasthénie grave

-        mesurer la réponse de base à la stimulation neuromusculaire : TOF, DBS

-        si un traitement à base danticholinestérasiques a été administré moins de 6 h avant lintervention, prévoir:

       1)  une action prolongée de la succinylcholine et du mivacurium;
       la durée daction du rémifentanil nest pas modifiée

2)  une prémédication anticholinergique pour diminuer les sécrétions orales et bronchiques


-        éviter les médicaments qui peuvent avoir un effet sur la jonction neuromusculaire : antibiotiques de type aminoglycoside, par exemple.

-        avant dextuber lenfant, sassurer quil a retrouvé une force musculaire suffisante pour assurer le contrôle des voies aériennes supérieures et la ventilation : ouverture des yeux, mobilité normale des membres, déglutition, absence de fading supplémentaire au monitorage de la décurarisation (TOF et DBS).


Références :

-        Regenbaum S, Sidhu K, Smith CE.
Transient neonatal myasthenia gravis and pyloric stenosis.
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-        Rubin JE, Ramamurthi RJ
The role of sugammadex in symptomatic transient neonatal myasthenia gravis : a case report.
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-        McConkey PP, Mullens AJ.
Congenital myasthenic syndrome: a rare, potentially treatable cause of respiratory failure in a "floppy" infant.
Anaesth Intensive Care 2000;28:82-6.

-        McBeth C, Watkins TGL.
Isoflurane for sedation in a case of congenital myasthenia gravis.
Br J Anaesth 1996;77:672-4.

-        Palace J, Beeson D. 
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-        de la Vaissière S, Toutain A, Chêne M-A, Lagrue E et al.
Syndromes myasthéniques congénitaux de lenfant : stratégies thérapeutiques médicamenteuses.
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-        Finsterer J.
Congenital myasthenic syndromes.
Orphanet J Rare Dis 2019 ; 14 : 57, doi : 10.1186/s13023-019-1025-5


d)         le syndrome d'Eaton-Lambert : rarissime chez l'enfant, il s'agit d'un bloc présynaptique d'origine paranéoplasique (anticorps anti-canaux calciques voltage-dépendants) ;

e)         un bloc neuromusculaire d'origine toxique : le botulisme (voir ce terme)


Mise-à-jour  octobre 2019