Les leucémies lymphoblastiques aiguës (LLA) sont les formes les plus fréquentes de leucémie de l'enfant avec un pic de fréquence compris entre les âges de 2 et 6 ans. Elle survient plus fréquemment chez les enfants présentant certaines anomalies chromosomiques comme la trisomie 21, l'anémie de Fanconi, le syndrome ataxie-télangiectasie, le syndrome de Li Fraumeni ou le syndrome de Bloom.

L'étiologie des LLA est, globalement, inconnue même si de nombreux facteurs génétiques et environnementaux ont une association démontrée avec elles. La gravité de l'affection et son traitement dépendent de la morphologie, des marqueurs de surface et des caractéristiques cytogénétiques des cellules hématopoïétiques en cause.

Les marqueurs de surface montrent que les LLA dérivent :

• dans 85 % des cas des progéniteurs de la lignée lymphocytaire B,
• dans 15 % des cas de la lignée lymphocytaire T,
• et dans 1 % des cas de lignée lymphocytaire B.

Chez la majorité des enfants atteints, il existe des anomalies chromosomiques (translocations, délétions, multiplications) dont la nature a une forte incidence pronostique.

Classification OMS 2016 des LA lymphoblastiques et des LA de lignée ambiguë

Le terme leucémie ou lymphome peut être employé indifféremment, selon la présentation initiale de la maladie : dans les 2 situations le même type de blastes est en cause mais la présentation est différente :

•        LLA : envahissement médullaire massif et phase leucémique

•        Lymphomes lymphoblastiques : envahissement médullaire moindre et parfois des masses leucémiques (médiastin, paroi intestinale, ganglions,…)

1. LEUCÉMIE AIGUË / LYMPHOME LYMPHOBLASTIQUE B SANS AUTRE SPÉCIFICATION

LLA1 [MIM 615 545] : mutation prédisposante en 10q21

LLA2 [MIM 613 067] : mutation prédisposante en 7p12.2

LLA3 [MIM 615 545] : mutation prédisposante en 9p13.2

La LLA de type Burkitt (LLA3 - FAB) [MIM 113 970] correspond au lymphome de Burkitt leucémisé et est incluse parmi les tumeurs à cellules B matures. Elle est associée à une infection par le virus d’Epstein-Barr. Mutations somatiques ou translocations impliquant le gène MYC (8q24.21).

 

2. LEUCÉMIE AIGUË / LYMPHOME LYMPHOBLASTIQUE B AVEC ANOMALIES CYTOGÉNÉTIQUES RÉCURRENTES :

 

• Leucémie aiguë / lymphome lymphoblastique B avec t(9;22)(q34;q11.2) ; BCR-ABL1
• Leucémie aiguë / lymphome lymphoblastique B avec t(v;11q23) ; MLL (maintenant KMT2A)  réarrangé
• Leucémie aiguë / lymphome lymphoblastique B avec t(12;21)(p13;q22) ; TEL-AML1 (ETV6-RUNX1)
• Leucémie aiguë / lymphome lymphoblastique B avec hyperdiploïdie (> 50 chromosomes)
• Leucémie aiguë / lymphome lymphoblastique B avec hypodiploïdie (< 50 chromosomes) (mutation TP53)
• Leucémie aiguë / lymphome lymphoblastique B avec t(5 ;14)(q31 ;q32) ; IL3-IGH
• Leucémie aiguë / lymphome lymphoblastique B avec t(1 ;19)(q23 ;p13.3) ; TCF3 - PBX1
• Entité provisoire : Leucémie aiguë / lymphome lymphoblastique B, BCR-ABL1 – like due à des translocations impliquant des tyrosine kinases (gènes ABL1, ABL2, PDGFRB, NTRK3, TYK2, JAK2, CSFIR) ou des  récepteurs de cytokines (CRLF2, parfois associé à JAK2 comme dans la trisomie 21).
• Entité provisoire : Leucémie aiguë / lymphome lymphoblastique B avec iAMP21 (< 2 %) (amplification intrachromosomique du chromosome 21), surtout chez le grand enfant

3. Leucémies aiguës / lymphomes lymphoblastiques T

 

• Leucémie aiguë/ lymphome lymphoblastique T

• Entité provisoire: leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs T précoces (early -T). La différenciation T est faible, avec rétention de quelques caractéristiques de cellules myéloïdes et de cellules souches aux niveaux immunophénotypique et génotypique. Les mutations de gènes de type myéloïde sont fréquentes : FLT3, NRAS/KRAS, DNMT3A, IDH1, et IDH2.
• Entité provisoire : leucémie aiguë/lymphome lymphoblastique à cellules NK

Très rare, qui exprime le CD56.

• Prolifération lymphoblastique T indolente (à distinguer du lymphome lymphoblastique T). Entité non tumorale qui mime un lymphome lymphoblastique T. Implique en général le tissu lymphoïde du tractus aérodigestif supérieur. Des récurrences locales sont possibles mais une dissémination systémique est rare. L’histologie ganglionnaire montre une infiltration et parfois un remplacement par des lymphoblastes, mais qui sont moins atypiques morphologiquement que les lymphoblastes T tumoraux. 

4. leucémies aiguës de lignée ambiguë  (< 2 %)

• LA INDIFFÉRENCIÉES

 Il s'agit de LA rarissimes, à différencier des LA à précurseurs plasmacytoïdes dendritiques, ou à cellules NK, ou à basophiles, et des envahissements médullaires par des cellules métastatiques de tumeurs solides. Les blastes ne présentent pas de différentiation morphologique myéloïde, sont négatifs pour les cytochimies MPO et estérase, et n'expriment aucun antigène lymphoïde B, T, ou myéloïde, NK, dendritique ou basophile

 

• LA DE PHÉNOTYPE MIXTE AVEC T(9;22)(Q34;Q11.2) (MYÉLOÏDE +B OU +T)

LA qui remplit les critères d'une LA de phénotype mixte, mais avec un chromosome Ph1.

 

• LA DE PHÉNOTYPE MIXTE AVEC t(V;11Q23) ; MLL RÉARRANGÉ (LYMPHOBLASTES + MONOBLASTES)

Observables à tous les âges mais surtout dans la petite enfance.

Il s'agit souvent d'une LA hyperleucocytaire, avec une double population de blastes, l'une ressemblant à des lymphoblastes et l'autre à des monoblastes.

Le plus souvent le partenaire de la translocation est AF4 localisé en 4q21.

 

• LA DE PHÉNOTYPE MIXTE B ET MYÉLOÏDE, SANS AUTRE SPÉCIFICATION

 Les blastes ressemblent habituellement à des lymphoblastes, ou sont un mélange de cellules ressemblant à des lymphoblastes et d'autres à des myéloblastes.

 

• LA DE PHÉNOTYPE MIXTE T ET MYÉLOÏDE, SANS AUTRE SPÉCIFICATION

 L'aspect morphologique évoque celui de la catégorie précédente, mais peut aussi correspondre à un mélange de petits et grands lymphoblastes tous avec un rapport N/C très élevé.

Manifestations cliniques

Le début des manifestations est le plus souvent insidieux : anorexie, fatigabilité et irritabilité progressive parfois associée à un état subfébrile ou fébrile. Il s'y associe souvent des douleurs osseuses ou articulaires. La symptomatologie est souvent progressive, dominée par la pâleur, la formation d'hématomes cutanés spontanés ou après traumatisme minime, un purpura, des saignements muqueux, une infection respiratoire et un état fébrile.

Le bilan biologique standard trouve habituellement une hyperleucocytose (>20.000/mm3), une anémie et une thrombopénie. C'est la ponction de moelle qui va permettre de confirmer le diagnostic et de préciser le type de l'affection. Une batterie de prélèvements et d'examens complémentaires va alors être programmée pour préciser le degré d'extension de la maladie au niveau des différents organes (système nerveux central notamment).

Traitement et complications

Le traitement repose sur l'application de protocoles de chimiothérapie appliqués de manière séquentielle ("cures"), en fonction de l'âge du patient, de la forme histologique et des marqueurs de surface, de la réponse initiale au traitement. Le traitement initial (cure d'induction, d'une durée habituelle de 4 semaines environ) vise à détruire la lignée hématopoïétique cancéreuse au niveau de la moelle osseuse, mettant l'enfant en aplasie.

Les agents les plus utilisés sont la vincristine, la L-asparaginase, la daunomycine et, en complément, une corticothérapie à forte dose (dexaméthasone ou prednisone). Des injections intrathécales de méthotrexate et/ou de cytarabine sont également réalisées, soit à titre curatif (dès la cure d'induction) soit à titre préventif, après la cure d'induction. La cure d'induction permet habituellement d'obtenir un taux de rémission de 98% (défini par  l'existence d'un taux de cellules blastiques dans la moelle inférieur à 5% avec une normalisation de la numération sanguine en plaquettes et en polynucléaires neutrophiles).

Les étapes ultérieures du traitement suivent des protocoles complexes, variant selon les équipes et les pays. En général, un traitement de consolidation est appliqué après la cure d'induction pendant une durée de plusieurs mois à plusieurs années avec des contrôles régulier vérifiant l'absence de rechute, ce qui survient dans 15 à 20% des cas et va conduire à de nouvelles chimiothérapies particulièrement agressives et à d'autres méthodes de traitement (radiothérapie, immunothérapie, transplantation médullaire etc.).

Les chimiothérapies ont des effets toxiques importants non seulement sur les cellules blastiques mais aussi sur de nombreuses cellules normales de l'organisme :

• cellules hématopoïétiques normales de la moelle osseuse, entraînant une aplasie médullaire ;
• cellules des follicules pileux, entraînant une alopécie étendue ;
• cellules muqueuses et digestives à l'origine de mucites étendues très douloureuses, d'anorexie, d'intolérance alimentaires, de contaminations digestives diverses parfois sévères ; 

• neurones des voies médullaires longues en cas d'envahissement spinal ;
• neuropathies périphériques, pancréatite médicamenteuse avec la vincristine
• cardiomyocytes du tissu nodal dans le cas de certains agents de chimiothérapie.

La lyse cellulaire brutale en début de traitement provoque une forte élévation de l'uricémie qui doit être traitée préventivement (hyperhydratation, allopurinol ou rasburicase) pour éviter l'installation d'une insuffisance rénale. Le risque de syndrome de lyse tumorale aiguë est important en tout début de traitement et des cas d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie ont été décrits après des doses habituelles de corticoïdes.

L'aplasie ou myélosuppression  médullaire entraîne:

• une anémie importante qui nécessite des transfusions compensatrices répétées (sang phénotypé, CMV négatif et irradié) ;
• une thrombopénie sévère qui expose l'enfant à des risques hémorragiques majeurs et nécessite des transfusions plaquettaires, notamment en cas de geste invasif ou, à l'évidence, de saignement avéré ;
• une neutropénie extrême exposant les enfants à un risque infectieux majeur, notamment vis-à-vis d'agents habituellement peu pathogènes : une antibioprophylaxie systématique à large spectre doit être instaurée à la moindre fièvre et, durant toute la durée du traitement (cure d'induction et phase de consolidation) les enfants doivent recevoir un traitement antibiotique préventif des infections respiratoires à pneumocystis carinii.

Implications anesthésiques: 

• phase de diagnostic : numération/formule sanguin et RX thorax (massa médiastinale ?). L’hyperleucocytose peut entraîner des problèmes respiratoires, notamment après une anesthésie générale pour ponctions-biopsies diagnostiques ou pose de cathéter veineux central : ces complications dues à la leucostase au niveau pulmonaire sont favorisées par les transfusions et l’hyperhydratation souvent nécessaires au début du traitement.

• début de traitement : risque majeur de lyse tumorale : uricémie ? kaliémie ? Eviter l’administration de corticoïdes (dexaméthasone à titre antiémétique, par exemple, sans l’avis d’un hématologue)
• mise en place d'accès veineux de longue durée : Broviac ou Hickman, "PICC", acronyme de Peripherally Inserted Central Catheters), ou chambres implantables (port-a-cath).
• durant le traitement : numération-formule sanguine, immunosuppression, effets secondaires du traitement (hypoplaquettose, anémie, neutropénie fébrile, neuropathies, mucites etc), risque d’insuffisance surrénalienne iatrogène
• en cas de traitement à la vincristine ou à la cisplatine, vérifier l’absence de neuropathie avant de réaliser un bloc nerveux périphérique
• après la guérison/rémission : échographie cardiaque (toxicité des anthracyclines)

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Mise à jour  mars 2021