(Syndrome neurodégénératif dû au déficit de transport cérébral des folates, déficit du transport intracérébral des folates)

Maladie récemment identifiée et causée par un trouble du transport intracérébral des folates.

Les folates alimentaires sont transformés en 5-méthyltétrahydrofolates au niveau hépatique. Leur transport intracellulaire implique l’action de protéines transporteuses (PCFT et RFC) et des récepteurs spécifiques (FR-á et FR-â). Ces récepteurs sont présents au niveau des plexus choroïdes et est le principal transporteur de 5-méthyltétrahydrofolates au travers de la membrane hémato-encéphalique : FR-â est exprimée durant la vie fœtale et son activité diminue entre 4 et 6 mois après le début de la vie extrautérine.  Les 5-méthyltétrahydrofolates sont des cofacteurs de la synthèse de nombreux neurotransmetteurs et jouent un rôle important dans la myélinisation.

En cas de déficit intracérébral en folates, les taux sanguins de folates sont normaux mais le taux de 5-méthyltétrahydrofolates dans le LCR est bas.

Deux causes ont été identifiées :

• la présence d’autoanticorps d’origine autoimmune dirigés contre des récepteurs membranaires qui assurent le transport intracérébral des folates. Développement normal jusque vers 4-6 mois puis apparition d’agitation et de troubles  du sommeil. Ensuite, hypotonie avec spasticité des membres inférieurs, retard ou absence de langage. Epilepsie dans 1/3 des cas, comportement autistique dans 1/3 des cas, dyskinésies dans 1/3 des cas. 

-        un déficit congénital du récepteur FR-á [MIM 613 068] suite à une mutation (sporadique ou transmission autosomique récessive) du gène FOLR1 (Folate Receptor 1) (11q13.4) Premiers symptômes après 2 ans, quand FR-β ne compense plus le manque d’activité de FR-α :   régression psychomotrice et ataxie, qui évoluent vers une encéphalopathie épileptique rebelle au traitement, une leucodystrophie avec hypomyélinisation et une atteinte neuromotrice.

Traitement : hautes doses d’acide folinique p os. Les résultats sont variables et dépendent de la précocité du traitement. Il faut parfois recourir à l’administration IV de folates.

Implications anesthésiques: 

éviter le N2O ? Epilepsie. Retard mental.

Références : 

-         Steinfeld R, Grapp M, Kraetzner R, Dreha-Kulaczewski S et al. 
Folate receptor alpha defectcauses cerebral folate transport deficiency: a treatable neurodegenerative disorder associated with disturbed myelin metabolism. 
Am J Hum Genetics 2009; 85: 354-63.

-          Ramaekers VT, Rothenberg SP, Sequera JM, Opladen T et al. 
Autoantibodies to folate receptors in the cerebral folate deficiency syndrome. 
N Engl J Med 2005; 352: 1985-91. 

-        Delmelle F, Thony B, Clapuyt P, Blau N, Nassogne MC.
Neurological improvement following intravenous high-dose folinic acid for cerebral folate transporter deficiency caused by FOLR-1 mutation.
Eur J Paediatr Neurol 2016; 20 :709–13.

-        Jaafar F, Obeid M.
Successful treatment of cerebral folate transporter deficiency with intravenous folinic acid.
Pediatr Neurol 2022 ; 135 : 22-4.

-        Potic A, Perrier S, Radovic T, Gavrilovic S, Jelena Ostojic J et al.
Hypomyelination caused by a novel homozygous pathogenic variant in FOLR1: complete clinical and radiological recovery with oral folinic acid therapy and review of the literature.
Orphanet Journal of Rare Diseases 2023; 18:187 doi.org/10.1186/s13023-023-02802-6

Mise-à-jour juillet 2023