(Maladie de Byler, Primary Intrahepatic Familial Cholestasis ou PFIC)

Prévalence : 1/50.000 à 1/100.000. Transmission autosomique récessive. Anomalie de la production, du transport ou de la sécrétion des acides biliaires qui entraîne une cholestase familiale sévère, d'origine hépatocellulaire, avec voies biliaires intra- et extra-hépatiques normales.. Représente 10 à 15 % des causes de cholestase chronique et environ 10% des indications de transplantation hépatique chez l'enfant. 

On distingue 6 types :

• PFIC 1 [MIM 211 600] : anciennement maladie de Byler proprement dite (gène FIC1 ou ATP8B1en 18q21-22) ou un phénotype moins sévère, la cholestase intrahépatique bénigne récurrente ou syndrome de Summerskill (BRIC1) [MIM 243 300] : troubles de la sécrétion hépatocytaire des sels biliaires et de leur cycle entérohépatique : début dans les premiers mois ; prurit sévère avec taux sérique normal de γGT et de cholestérol, petite taille. L’état hétérozygote entraîne la cholestase intrahépatique de la grossesse [MIM 147 480].  Associé à une sous-expression du gène CFTR comme dans la mucoviscidose ce qui entraîne parfois des diarrhées chroniques et/ou une insuffisance pancréatique. Après une greffe hépatique, 46% des patients souffrent de diarrhées chroniques et 26% d’une stéatohépatite du greffon qui peut nécessiter une diversion biliaire secondaire.
• PFIC 2 [MIM 601 847]: mutation du gène ABCB11 (2q24) qui code la protéine BSEP transporteuse de l’acide chénodésoxycholique par l'hépatocyte. Ce déficit d'excrétion de l’acide chénodésoxycholique  entraîne un prurit sévère avec taux sérique normal de γGT et de cholestérol. Risque d’évolution vers la cirrhose. Parfois le phénotype est moins sévère : cholestase intrahépatique bénigne (BRIC2) [MIM 605 479]
• PFIC 3 [MIM 602 347] (gène ABCB4 en 7q21) qui encode la protéine transporteuse de phospholipides MDR3 (Multi Drug Resistance protein 3): manque d’excrétion biliaire de phospholipides, ce qui induit une toxicité directe sur les canalicules biliaires intrahépatiques; début dans l’enfance, taux sérique élevé de γGT et prolifération ductulaire à la biopsie. Cirrhose biliaire. Une autre mutation du même gène entraîne un syndrome LPAC (voir ce terme)
• PFIC 4 [MIM 615 878]: mutation du gène TJP2 (tight junction protein 2, en 9q12): avec taux sérique normal ou légèrement augmenté de γGT
• PFIC 5 [MIM 617 049]: forme sévère à début néonatal de PFIC a récemment été identifiée : elle est due à une mutation du gène NR1H4 (12q23.1) qui encode le FXR (farsenoid X receptor) un récepteur nucléaire activé par les acides biliaires et qui joue un rôle clé dans la régulation de la synthèse des acides biliaires. Les autres formes de PFIC interfèrent également avec la synthèse du FXR. Présentation clinique : cholestase néonatale qui évolue rapidement vers l’insuffisance hépatocellulaire avec coagulopathie par déficit  en facteurs vitamine K-dépendants, taux sérique bas ou normal de γGT et augmentation de l’ á-foetoprotéine
• PFIC 6 [MIM 619 484] : mutation du gène SLC51A (3q29). Cholestase et diarrhée congénitale (1 cas)
• PFIC 7 [MIM 619 658] : mutation du gène USPJ5 (4q26). Cholestase avec taux sérique normal de γGT. Souvent surdité précoce.
• PFIC 8 [MIM 619 662] : mutation du gène KIF12 (9q32). Cholestase avec taux sérique élevé de γGT et de cholestérol
• PFIC 9 [MIM 619 849] : mutation du gène ZFYVE19 (15q15.1). Cholestase avec taux sérique élevé de γGT. Hépatosplénomégalie et hypertension portale. Pourrait être une ciliopathie limitée aux cholangiocytes.
• PFIC 10 [MIM 619 868] : mutation du gène MYO5B (18q21.1). Cholestase intrahépatique avec taux sérique normal de γGT similaire au PFIC1 sans atteinte digestive.  D’autres mutations de ce gène produisent également la maladie des inclusions microvillositaires de l’intestin (voir ce terme) avec ou sans cholestase.
• PFIC 11 [MIM 619 874] : mutation du gène SEAMA7A (15q24.1)
• PFIC12 [MIM 620 010] : mutation du gène VPS33B (15q26). Cholestase intrahépatique avec taux sérique normal de γGT.

Traitements symptomatiques:

• acide ursodéoxycholique : 10 mg/kg 3 à 4 x/jour

• diversion biliaire chirurgicale: le but est de bypasser l’iléon pour diminuer le cycle entérohépatique des sels biliaires.

1. dérivation biliaire partielle externe : création d’un conduit intestinal entre la vésicule biliaire et la peau
2. dérivation biliaire partielle interne : création d’un conduit intestinal entre la vésicule biliaire et le côlon ascendant
3. exclusion iléale

• inhibiteurs du transport iléal des acides biliaires (intestinal bile acid transport inhibitors, IBAT) : maralixibat, odevixibat. Plus efficaces en cas d’activité résiduelle de la protéine BSEP. Effets secondaires gastro-intestinaux importants.

Traitement curatif en cas d’échec : transplantation hépatique

Implications anesthésiques: 

vérifier la fonction hépatique et l’hémostase. Lésions cutanées dues au prurit. Traitement à l’acide ursodéoxycholique (10 mg/kg 3 à 4 x/jour). Cholestase sévère puis cirrhose biliaire. Epistaxis fréquentes. Un cas publié d’association de la maladie de Byler avec la dystrophie musculaire de Becker (vérifier les CPK).

Références : 

-        Müller G, Veyckemans F, Carlier M, Van Obbergh LJ, De Kock M, Sokal EM, Otte JB. 
Anaesthetic considerations in progressive familial intrahepatic cholestasis. 
Can J Anaesth, 1995; 42: 1126-33.

-        Gomez-Ospina N, Potter CJ, Xiao R et al.
Mutations in the nuclear bile acid receptor FXR cause progressive familial intrahepatic cholestasis.
Nature Communications DOI 10.103/ncomms10713. 

-        Almeida da Silva  HC, Hiraya M, Vainzofb M, Schmidtc B, Souza Bulle Oliveirac A, Gomes do Amaral JL.
Atypical reaction to anesthesia in Duchenne/Becker muscular dystrophy.
Rev Bras Anestesiol 2018;68 :404-7

-        Hüpper MN, Pichler J, Huber W-D, Heilos A, Schaup R, Metzelder  M,  Langer S.
Surgical versus medical management of Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis : case compilation and review of the literature.
Children 2023 ; 10 : 949. doi.org/10.3390/children10060949

Mise-à-jour février 2024