(amyotrophie spinale proximale, SMA (Spinal Muscular Atrophy)), maladie d’Aran-Duchenne, maladie de Werdnig-Hoffman, maladie de Kugelberg-Welander-Wohlfart)

Rare : 1/6.000 naissances vivantes en Europe. Transmission autosomique récessive d’une mutation du gène SMN1 (5q11.2-q13.3)  responsable de la synthèse d’une protéine indispensable à la survie des motoneurones. Affection neurologique entraînant une atrophie musculaire consécutive à la dégénérescence des motoneurones de la moelle. 

Classiquement, 5 formes sont décrites mais l’évolution des patients est modifiée par l’effet des thérapeutiques récemment introduites::

• SMA type I ou infantile ou maladie de Werdnig-Hoffmann [MIM 253 300] (voir ce terme): forme majeure ; premières manifestations dans les premiers 6 mois de vie : l’enfant n’acquiert jamais la position assise ; hypotonie avec paralysie symétrique et rapidement progressive des quatre membres, fasciculations linguales, insuffisance respiratoire majeure par paralysie des intercostaux, décès rapide (< 2 ans) ; souvent hypoplasie du cœur gauche, ou  CIA ou CIV associée.
• SMA type II ou juvénile [MIM 253 550]: débute entre 6 et 12 mois ; progression plus lente : type 2a : l'enfant peut s'asseoir mais ne peut tenir debout; type 2b : l’enfant peut tenir debout et faire quelques pas avec une aide. Cyphose dorsolombaire précoce (< 3ans) et scoliose hypotonique (90%); contractures de certaines articulations et luxation de la hanche ; trémulations de la langue et des extrémités. Ostéoporose d’immobilisation fréquente. Syndrome restrictif et hypoventilation alvéolaire avec un thorax étroit suite à l’atteinte des muscles intercostaux, abdominaux et rachidiens. Gastroparésie fréquente et risque important de dilatation gastrique aiguë (25%). Hypoplasie des étages moyen et inférieur de la face suite à l’application chronique d’un masque de VNI. Risque de dénutrition ou d’obésité. Survie jusqu’à l’âge adulte ; troubles de déglutition.
• SMA type III ou maladie de Kugelberg-Welander-Wohlfart [MIM 253 400] (voir ce terme) (< 15 % des cas): débute après 2 ans ; l’enfant est capable de marcher avec difficulté ; scoliose fréquente ; survie jusqu’à l’âge adulte ; quelques cas de cardiomyopathie ont été décrits
• SMA type IV [MIM 271 150] (< 5 % des cas): début après 18 ans ; forme adulte caractérisée par une paralysie progressive des membres inférieurs avec perte des réflexes rotuliens : les patients restent ambulants jusque vers 50 ans ; les atteintes respiratoire, bulbaire et viscérale sont rares ; l’espérance de vie n’est pas affectée.
• SMA type 0 : forme néonatale avec hypotonie majeure et détresse respiratoire à la naissance, atteinte des nerfs faciaux (succion et déglutition impossibles) ; signes prénataux : diminution des mouvements fœtaux, arthrogrypose multiple, malformation cardiaque ; décès rapide dans les premiers mois.

Traitements possibles :

• remplacement de la protéine SMN1 (vecteur viral) : onasemnogene abeparvovec IV. Surveillance : plaquettes et enzymes hépatiques : SMA 1 et 2
• augmentation de la production de la protéine SMN2 : nusinersen (Spinraza®) par voie intrathécale tous les 4mois, ou risdiplam par voie orale quotidienne : SMA 1, 2 et 3
• comme de nombreux patients présentent des signes de fatigabilité de la jonction neuromusculaire, un traitement adjuvant par salbutamol peut être associé

Il existe d’autres formes, moins fréquentes:

1. amyotrophies spinales proximales non liées au gène SMN1 

• SMA-AR : récessive, début après 10 ans, gène HEXA (15q23-q24) ou HEXB (5q13) ; dans le cadre de gangliosidoses GM2 (maladies de Tay-Sachs, Sandhoff) avec une évolution similaire à SMA type III
• amyotrophie distale autosomique récessive ou SMA-PCH1 [MIM 602 168]: récessive, début in utero ou avant 6 mois ; gène VRK1 en 14q32.2 ; phénotype similaire à SMA type 1 ou 2
• amyotrophie spinale récessive avec hypoplasie ponto-cérébelleuse [MIM 616 801] : gène EXOSC8 (13q13.3)
• SMA-AD : autosomique dominante, forme juvénile qui débute entre 5 et 20 ans
• SMA-AD : autosomique dominante, forme adulte qui débute après 25 ans, d’évolution très lente ; gène LMNA (1q22) qui code la lamine ou, pour le type Finkel (SMAFK), VAPB (20q13.3) [MIM 182 980]
• amyotrophie spinale type Jokela [MIM 615 048] : autosomique dominante, gène CHCHD10 (22q11.23)
• amyotrophie spinale récessive liée à l’X avec arthrogrypose (gène UBA1 en Xp11.3) (SMAX2) [MIM 301 830] : phénotype d’amyotrophie spinale congénitale ou infantile avec arthrogrypose parfois appelée maladie de Kennedy type 2
• SMA-PME [MIM 159 950]: autosomique récessive, associée à une épilepsie myoclonique progressive ; gène ASAH1 (8p22)

b)   amyotrophies spinales distales et/ou généralisées, qui touchent principalement la musculature distale des membres

• neuropathie motrice distale héréditaire type I ou d-HMN I [MIM 182 960]: autosomique dominante, début entre 1 et 20 ans, faiblesse musculaire distale, mutation d’un gène HMN1 (7q34-q36)
• neuropathie motrice distale héréditaire type II ou d-HMN II : autosomique dominante, début entre 20 et 40 ans, faiblesse distale ; gènes HSPB8 (12q24.2) (type IIA) [MIM 158 590], HSPB1 (7q11.23) [MIM 608 634] (type IIB), HSPB3 (5q11.2) (type IIC) [MIM 613 634] ou FBX038 (type IID) [MIM 615 575]
• neuropathie motrice et sensitive distale héréditaire type V [MIM 600361] : transmission autosomique dominante d’une mutation en 4q34.3-q35.2
• neuropathie motrice distale héréditaire type IX [MIM 617 772] : transmission autosomique dominante, mutation du gène WARS (14q32.2)
• d-HMN III/IV [MIM 611 067] ou DSMA4: autosomique récessive, début entre 2 mois et 20 ans ; faiblesse distale et proximale ; gène PLEKHG5  (1p36.1)
• dHMNJ ou amyotrophie spinale distale autosomique récessive type 2 ou DSMA2 ou amyotrophie spinale héréditaire type Jerash [MIM 605 726]: autosomique récessive, gène SIGMAR1 (9p13.3) ; début entre 6 et 10 ans, atteinte distale débutant par les membres inférieurs (pieds varus, orteils en marteau, doigts en griffe) avec signes pyramidaux qui disparaissent progressivement.
• amyotrophie spinale distale ou d-HMN V : autosomique dominante, début entre 5 et 20 ans ; atteint surtout les membres supérieurs ; gènes GARS (7p15) (type V), REEP1 (type VA) [MIM 614 751] ou BSCL2 (11q12-q14) (type VB) [MIM 619 112]
• d-HMN VI ou DSMA1 ou SMARD1 (infantile spinal muscular atrophy with respiratory distress type1) (MIM 604 320) ou neuropathie motrice héréditaire type 6 : autosomique récessive, début avant 1 an ; phénotype d’amyotrophie spinale qui touche principalement les muscles distaux avec paralysie diaphragmatique et détresse respiratoire ; gène IGHMBP2 (11q13.3)
• neuropathie motrice distale héréditaire type VII ou d-HMN VII ou myopathie d’Harper-Young : autosomique dominante, début entre 10 et 20 ans ; atteint surtout les membres supérieurs, parésie des cordes vocales ; gène SLC5A7 (2q12.3) (type VII A) [MIM 158 580] ou DCTN1 (2p13.1) (type VII B)[MIM 607 641]
• amyotrophie spinale autosomique dominante de l’enfance avec prédominance aux membres inférieurs  (ou SMA-LED, acronyme en anglais de Spinal Muscular Atrophy with Lower Extremity preDominance): dynéinopathie due à mutation de novo ou transmission autosomique dominante d’une mutation

• du gène DYNC1H1 (14q32.31) [MIM 158 600] : type 1. Anomalie de la dynéine cytoplasmique qui intervient dans le transport axonal dans les motoneurones. Présentation pseudomyopathique : faiblesse des membres inférieurs, amyotrophie, difficultés de la marche, déformation des pieds, contractures articulaires. D’autres mutations du même gène peuvent entraîner une maladie de Charcot-Marie-Tooth 2O ou un retard mental
• du gène BICD2 (9q22.31) :

* type 2A [MIM 615 290] : faiblesse des membres inférieurs, amyotrophie, difficultés de la marche, déformation des pieds, contractures articulaires

* type 2B [MIM 615 291] : début très précoce, évolution plus sévère

• X-linked chronic d-SMA (SMAX3): début entre 1 mois et 20 ans ; faiblesse distale (gène ATP7A en X12q21.1) [MIM 300 489], parfois appelée maladie de Kennedy type 3
• amyotrophie spinale congénitale distale non-progressive: autosomique dominante, début avant 1 mois : atteinte distale avec contractures ; gène TRPV4 en 12q24.11 si HMN8 [MIM 600 175] ; il existe une forme scapulo-péronière SPSMA [MIM 181 405] ; d’autres mutations de ce gène peuvent donner une maladie de Charcot-Marie-Tooth type 2C.
• neuropathie motrice distale liée à SYT2 : transmission autosomique dominante d’une mutation du gène SYT2 (1q32.1)
• neuropathie motrice distale : transmission autosomique dominante d’une mutation du gène SPTAN1 (9q34.11)
• LCCS1 : autosomique récessive, début in utero ; syndromes des contractures congénitales léthales de type I [hydrops fœtal, akinésie] ; gène GLE1 en 9q34
• LCCS2 : autosomique récessive, début in utero ; syndromes des contractures congénitales léthales de type II [polyhydramnios, akinésie, vessie neurogène] ; gène ERBB3 en 12q13
• LCCS3 : autosomique récessive, début in utero ; syndromes des contractures congénitales léthales de type III [polyhydramnios, akinésie] ; gène PIP5K1C en 19p13.3

c)        amyotrophies spinales bulbaires ou bulbospinales : dégénérescence des motoneurones de la partie inférieure du tronc cérébral

• maladie de Fazio-Londe : autosomique dominante ou récessive, début entre 1 et 20 ans ; paralysie bulbaire progressive
• maladie de Brown-Vialetto-Van Laere : transmission autosomique récessive d’une mutation du gène SLC52A3 (20p13) (type 1) [MIM 211 530] ou du gène SLC52A2 (8q24.3) (type 2) [MIM 614 707] ; début entre 2 mois et 20 ans ; paralysie bulbaire progressive avec surdité
• maladie de Kennedy (voir ce terme) : liée à l’X ; début après 20 ans ; atteinte bulbaire et faiblesse proximale progressive ; insensibilité aux androgènes ; dysarthrie, dysphagie ; gène AR en Xq12 (SBMX1) [MIM 313 200]

Implications anesthésiques: 

Au moins pour les formes liées au gène SMN1 : la dénervation entraîne une modification de la composition des fibres musculaires c’est-à-dire une diminution du glycogène, une altération de la β-oxydation des acides gras et un déficit secondaire en carnitine. Ces altérations sont d’autant plus importantes que le phénotype est plus sévère. Ces patients sont donc dans une situation métabolique similaire à ceux qui souffrent d’une pathologie de la β-oxydation des acides gras avec un risque majeur d’insuffisance hépatique aiguë (Reye-like syndrome) en situation de catabolisme. Il est donc important d’assurer un apport important de glucose pour éviter le catabolisme lipidique, de fournir des suppléments de carnitine et d’éviter d’utiliser une infusion continue de propofol.

Risque d’intubation difficile : ankylose progressive de l’articulation temporo-mandibulaire et diminution de la mobilité cervicale (contracture musculaire ou secondaire à la cure de scoliose). La ventilation au masque facial ne semble pas poser de problème. L’usage d’un vidéolaryngoscope est recommandé.

L’utilisation d’une anesthésie locorégionale est un sujet de controverse : le risque d’aggraver l’évolution au niveau médullaire (motoneurones) ou périphérique (axonopathie) est inconnu et doit être apprécié en fonction de chaque patient.

Les injections intrathécales peuvent être réalisées sous anesthésie locale avec ou sans sédation, ou sois anesthésie générale (masque facial ou laryngé) en fonction de l’âge, de l’état et des souhaits de l’enfant. En cas de scoliose arthrodésée ou non, certaines équipes les réalisent sous guidage radiologique (scanner) ou échographique (voie paramédiane ou para-épineuse).

Insuffisance respiratoire de type restrictif dans les types I et II (souvent ventilation non-invasive nocturne voire diurne). Troubles de la déglutition. Risque d’hypoglycémie suite à l’atrophie musculaire et à la dénutrition. Ostéoporose, scoliose. 

Pas de succinylcholine : risque d’hyperkaliémie. Monitorage difficile de la fonction neuromusculaire.

SMA I: souvent hypoplasie du cœur gauche, ou  CIA ou CIV associée; alimentation précoce par gastrostomie. Hypoplasie de l’étage moyen de la face suite à l’utilisation de la ventilation non-invasive au masque facial. Risque de mort subite. ALR utilisée avec succès. L’administration intrathécale de nusinersen permet de récupérer une certaine motricité et améliore la qualité de vie. Risque d’hépatotoxicité en cas de thérapie génique par onasemnogene.

SMA II : ventilation non-invasive, retard de développement physique (rarement obésité par inactivité), ostéoporose, scoliose précoce et sévère. Risque d’intubation difficile : hypoplasie de l’étage moyen de la face, paralysie des muscles faciaux, contracture des masséters. ALR utilisée avec succès.

SMA III : ALR utilisée avec succès.

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Mise à jour octobre 2023